Gaucherova choroba

Gaucherovou chorobou je sphingolipidóza, která je důsledkem nedostatku glukocerebrosidázy, což vede k ukládání glukocerebosidu a jeho souvisejících složek. Příznaky onemocnění Gauchers se liší v závislosti na typu, ale nejčastěji zahrnují hepatosplenomegalii nebo změny v CNS. Tato diagnóza je založena na studii enzymů leukocytů.

Gaucherova choroba je vzácné onemocnění zděděné autosomálně recesivním typem, poprvé popsané v roce 1882; se nachází hlavně v Aškenázských Židech. Je to nejčastější onemocnění akumulace lysozomů způsobené nedostatkem lysosomů enzymu beta-glukocerebrosidázy. Tento nedostatek vede k akumulaci substrátu tohoto enzymu v buňkách retikuloendotelového systému celého organismu, zejména v buňkách jater, kostní dřeně a sleziny.

Existují 3 typy Gaucherovy choroby.

• Typ 1 (pozorovaný u dospělých pacientů s chronickým průběhem) není doprovázen neuronopatií - nejmírnějším a nejčastějším typem onemocnění (mezi žáky Ashkenazi 1: 500-2000). Centrální nervový systém není ovlivněn.
• Typ 2 (děti trpí, akutní kurz s poškozením neuronů) je vzácný. Vedle viscerálních lézí dochází k masivnímu poškození nervového systému. Děti zemřou v dětství.
• Typ 3 (mladistvý, má subakutní proud s lézemi neuronů) je také vzácný. Je charakterizován postupným a nerovnoměrným postižením nervového systému.

Polymorfismus Gaucherovy choroby je způsoben různými mutacemi v strukturálním genu glukocerebrosidázy na chromozómu 1, i když v jednom specifickém genotypu může být pozorována různá závažnost onemocnění. Klíčová úloha v míře poškození je dána makrofágové reakci v reakci na akumulaci glukocerebosidu, ale jeho mechanismy nejsou známy. Kompletní analýza specifických mutací genu však umožňuje předpovědět klinický průběh onemocnění pomocí odhalených genotypů.

Typická Gaucherova buňka má průměr přibližně 70-80 μm, oválný nebo mnohoúhelníkový tvar a bledou cytoplazmu. Obsahuje dvě nebo více hyperchromních jader posunutých směrem k okraji, mezi kterými vlákny procházejí paralelně. Gaucherova buňka se významně liší od pěnových buněk v případě xanthomatózy nebo nemoci Niemann-Pick.

Elektro-mikroskopické vyšetření. Beta glukocerebrosid hromadí, vyplývající z rozpadající buněčnou membránu, se sráží v lysozomech a tvoří dlouhé (20-40 mm) trubky, které jsou viditelné světelným mikroskopem. Podobné buňky lze nalézt u chronické myelogenní leukémie a myelomu, u kterých se zrychluje metabolismus beta-glukocerebosidu.

[1], [2], [3], [4], [5]

Symptomy Gaucherovy nemoci

Obvykle glukocerebrosidáza hydrolyzuje glukocerebrosidy s tvorbou glukózy a ceramidů. Genetické defekty enzymu vedou k akumulaci glukocerebrosidů v tkáňových makrofágách s fagocytózou, které tvoří buňky Gaucher. Akumulace Gaucherových buněk v perivaskulárních prostorách mozku způsobuje gliózu v neuronopatických formách. Jsou známy tři typy, které se liší v epidemiologii, enzymové aktivitě a projevech.

I typ (ne neuropatický) je nejčastější (90% pacientů).

Reziduální aktivita enzymu je nejvyšší. Aškenaziští Židé mají nejvyšší riziko; četnost jejich přepravy je 1:12. Výskyt projevů se pohybuje od dvouletého do starého věku. Symptomy a příznaky zahrnují splenomegaly změny kostí (například osteopenie, bolestivé krize, osteolytické změny se zlomeninami) zpoždění tělesného vývoje, po pubertě, ekchymóza. Nosní krvácení a ekchymóza, které jsou důsledkem trombocytopenie, se často vyskytují. Na rentgenových snímcích odhalit konce rozšíření z dlouhých kostí (deformace v Erlenmeyerově baňce) a ztenčení kortikální kosti.

Typ II (akutní neuronopatie) je nejčastější, zbytková aktivita enzymu je nejnižší. Klinické projevy se objevují v dětství. Příznaky a příznaky zahrnují progresivní neurologické poruchy (např. Tuhost, křeče) a úmrtí ve věku dvou let.

Typ III (subaktivní neuronopatie) zaujímá mezistupňovou frekvenci, enzymovou aktivitu a klinickou závažnost. Symptomy se objevují v dětství. Klinické projevy měnit v závislosti na subtypu a zahrnují progresivní ataxie a demenci (lila), kostní léze, a vnitřních orgánů (hrot) a supranukleární obrny s zákalu rohovky (Ric). Pokud pacient prožívá období dospívání, může v budoucnosti žít dlouho.

Symptomy Gaucherovy nemoci

Diagnóza Gaucherovy nemoci

Tato diagnóza je založena na studii enzymů leukocytů. Nosič je identifikován a typy jsou rozlišeny na základě mutační analýzy. Navzdory tomu, že biopsie není nutné, diagnostický význam Gaucherových buněk - lipid naložených tkáňových makrofágů v játrech, slezině, lymfatických uzlin nebo kostní dřeně, které mají charakteristický tvar vrásčité textilie nebo papír.

Diagnóza Gaucherovy nemoci

[6]

Léčba nemoci Gauchera

Substituční enzymová terapie s použitím placentární nebo rekombinantní glukocerebrosidázy je účinná u typů I a III; u typu II léčby neexistuje. Enzym je modifikován tak, aby byl účinně dodáván do lysosomů. Pacienti, kteří dostávají substituční enzymovou terapii, potřebují rutinní sledování hladin hemoglobinu a destiček; rutinní vyšetření velikosti jater a sleziny pomocí CT nebo MRI; rutinní vyšetření kostních lézí s použitím vyšetření kostního systému, snímání rentgenovou absorpciometrií s dvojitou energií (MRI).

Miglustat (100 mg perorálně třikrát denně), inhibitoru glukosylceramidsyntázy, snižuje koncentraci glukocerebrosidu (substrát pro glukocerebrosidázy) a je alternativou pro pacienty, kteří nemohou přijímat náhradní enzym.

Splenektomie může být účinná u pacientů s anémií, leukopenií nebo trombocytopenií nebo pokud zvětšená slezina způsobuje nepohodlí. Pacienti s anémií mohou také potřebovat transfuzi krve.

Léčba nemoci Gauchera

Transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk poskytuje radikální léčení pacientům, kteří mají Gaucherovu chorobu, ale považuje se za poslední naději, protože výskyt a úmrtnost jsou významné.