Proteinurie

Proteinurie je vylučování bílkovin močí, které překračuje normální hodnoty (30–50 mg/den), obvykle je to známka poškození ledvin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Příčiny proteinurie

V přítomnosti výrazné leukocyturie a zejména hematurie je pozitivní kvalitativní reakce na bílkoviny v moči způsobena rozpadem buněčných elementů při delším stání moči; v této situaci je proteinurie přesahující 0,3 g/den považována za patologickou.

Testy na precipitační proteiny dávají falešně pozitivní výsledky v přítomnosti kontrastních látek obsahujících jód, velkého množství antibiotik (penicilinů nebo cefalosporinů) a metabolitů sulfonamidů v moči.

V raných stádiích vývoje většiny nefropatií pronikají do moči převážně nízkomolekulární plazmatické proteiny (albumin, ceruloplazmin, transferin atd.). Je však možné detekovat i vysokomolekulární proteiny (alfa2-makroglobulin, γ-globulin), které jsou typičtější pro těžké poškození ledvin s „velkou“ proteinurií.

Selektivní proteinurie zahrnuje proteiny s nízkou molekulovou hmotností nepřesahující 65 000 kDa, zejména albumin. Neselektivní proteinurie je charakterizována zvýšením clearance středně- a vysokomolekulárních proteinů: v moči převládají _α2 -makroglobulin, beta-lipoproteiny a γ-globulin. Kromě plazmatických proteinů se v moči stanovují i proteiny ledvinového původu - Tamm-Horsfallův uroprotein, vylučovaný epitelem spletitých tubulů.

Glomerulární proteinurie je způsobena zvýšenou filtrací plazmatických proteinů glomerulárními kapilárami. To závisí na strukturním a funkčním stavu stěny glomerulární kapiláry, vlastnostech molekul proteinů, tlaku a rychlosti průtoku krve, které určují SCF. Glomerulární proteinurie je povinným příznakem většiny onemocnění ledvin.

Stěna glomerulárních kapilár se skládá z endotelových buněk (se zaoblenými otvory mezi nimi), třívrstvé bazální membrány - hydratovaného gelu a epiteliálních buněk (podocytů) s plexem stopkatých výběžků. Díky své složité struktuře může glomerulární kapilární stěna „prosít“ molekuly plazmy z kapilár do prostoru glomerulární kapsle a tato funkce „molekulárního síta“ do značné míry závisí na tlaku a rychlosti průtoku krve v kapilárách.

Za patologických podmínek se zvětšuje velikost „pórů“, usazeniny imunitních komplexů způsobují lokální změny v kapilární stěně, čímž se zvyšuje její propustnost pro makromolekuly. Kromě velikosti glomerulárních „pórů“ jsou důležité i elektrostatické faktory. Glomerulární bazální membrána je negativně nabitá; stopkaté výběžky podocytů také nesou negativní náboj. Za normálních podmínek negativní náboj glomerulárního filtru odpuzuje anionty – negativně nabité molekuly (včetně molekul albuminu). Změna náboje podporuje filtraci albuminu. Předpokládá se, že fúze stopkatých výběžků je morfologickým ekvivalentem změny náboje.

Tubulární proteinurie je způsobena neschopností proximálních tubulů reabsorbovat nízkomolekulární plazmatické proteiny filtrované v normálních glomerulech. Proteinurie zřídka přesahuje 2 g/den, vylučované proteiny jsou zastoupeny albuminem, stejně jako frakcemi s ještě nižší molekulovou hmotností (lysozym, beta2- _{mikroglobulin}, ribonukleáza, volné lehké řetězce imunoglobulinů), které chybí u zdravých jedinců a u glomerulární proteinurie v důsledku 100% reabsorpce epitelem spletitých tubulů. Charakteristickým rysem tubulární proteinurie je převaha beta2 mikroglobulinu nad albuminem, stejně jako absence vysokomolekulárních proteinů. Tubulární proteinurie je pozorována v případech poškození ledvinových tubulů a intersticia: tubulointersticiální nefritida, pyelonefritida, draslík-penická ledvina, akutní tubulární nekróza, chronické odmítnutí transplantátu ledviny. Tubulární proteinurie je také charakteristická pro mnoho vrozených a získaných tubulopatií, zejména pro Fanconiho syndrom.

„Přetečná“ proteinurie se rozvíjí se zvýšením koncentrace nízkomolekulárních proteinů (lehké řetězce imunoglobulinů, hemoglobin, myoglobin) v krevní plazmě. V tomto případě jsou tyto proteiny filtrovány nezměněnými glomeruly v množství přesahujícím schopnost tubulů se reabsorbovat. Toto je mechanismus proteinurie u mnohočetného myelomu (Bence-Jonesova proteinurie) a dalších dyskrazií plazmatických buněk, stejně jako myoglobinurie.

Rozlišuje se tzv. funkční proteinurie. Mechanismy vzniku a klinický význam většiny jejích variant nejsou známy.

• Ortostatická proteinurie se vyskytuje při delším stání nebo chůzi („proteinuria en marche“) a v horizontální poloze rychle mizí. Množství vylučovaných bílkovin močí nepřesahuje 1 g/den. Ortostatická proteinurie je glomerulární a neselektivní a podle dlouhodobých prospektivních studií je vždy benigní. Pokud je izolovaná, nejsou přítomny žádné další známky poškození ledvin (změny močového sedimentu, zvýšený krevní tlak). Nejčastěji se pozoruje v dospívání (13–20 let) a u poloviny lidí mizí 5–10 let po svém vzniku. Charakteristicky se v moči odebírané bezprostředně poté, co pacient přešel do horizontální polohy (včetně ranních testů před vstáváním z postele) nenachází žádná bílkovina.
• Proteinurie napětí, zjištěná po intenzivní fyzické námaze u nejméně 20 % zdravých jedinců, včetně sportovců, je zřejmě také benigní. Podle mechanismu svého vzniku je považována za tubulární, způsobenou redistribucí intrarenálního průtoku krve a relativní ischemií proximálních tubulů.
• Při horečce s tělesnou teplotou 39-41 °C, zejména u dětí a starších a senilních osob, se zjišťuje tzv. febrilní proteinurie. Je glomerulární, mechanismy jejího vzniku nejsou známy. Výskyt proteinurie u pacienta s horečkou někdy naznačuje přidání poškození ledvin; o tom svědčí současně se vyskytující změny v močovém sedimentu (leukocyturie, hematurie), velké, zejména nefrotické hodnoty vylučování bílkovin močí, a také arteriální hypertenze.

Proteinurie přesahující 3 g/den je klíčovým příznakem nefrotického syndromu.

Proteinurie a progrese chronické nefropatie

Význam proteinurie jako markeru progrese poškození ledvin je do značné míry dán mechanismy toxického působení jednotlivých složek proteinového ultrafiltrátu na epitelové buňky proximálních tubulů a dalších struktur renálního tubulointersticia.

Složky proteinového ultrafiltrátu, které mají nefrotoxické účinky

Protein	Mechanismus účinku
Bílek	Zvýšená exprese prozánětlivých chemokinů (chemoatraktantní protein monocytů typu 1, RANTES*) Toxický účinek na proximální tubulární epitelové buňky (přetížení a ruptura lysozomů s uvolněním cytotoxických enzymů) Indukce syntézy vazokonstrikčních molekul, zhoršující hypoxii tubulointersticiálních struktur Aktivace apoptózy buněk proximálního tubulárního epitelu
Transferin	Indukce syntézy složek komplementu buňkami proximálního tubulárního epitelu Zvýšená exprese prozánětlivých chemokinů Tvorba reaktivních kyslíkových radikálů
Komponenty komplementu	Tvorba cytotoxické MAC** (C5b-C9)

• * RANTES (Regulováno po aktivaci, normální T-lymfocyty exprimují a sekretují) - aktivovaná látka exprimovaná a sekretovaná normálními T-lymfocyty.
• **MAC – membránově atakující komplex.**

Mnoho mesangiocytů a buněk hladkého svalstva cév prochází podobnými změnami, což znamená získání hlavních vlastností makrofágů. Monocyty z krve aktivně migrují do renálního tubulointersticia a také se transformují na makrofágy. Plazmatické proteiny indukují procesy tubulointersticiálního zánětu a fibrózy, nazývané proteinurická remodelace tubulointersticia.

Závažnost proteinurické remodelace tubulointersticia je jedním z hlavních faktorů určujících rychlost progrese selhání ledvin u chronické nefropatie. Závislost zvýšení koncentrace kreatininu v séru na velikosti proteinurie a prevalenci tubulointersticiální fibrózy byla opakovaně prokázána u různých forem chronické glomerulonefritidy a renální amyloidózy.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Symptomy proteinurie

Proteinurie je obvykle příznakem onemocnění ledvin. Vysoká („velká“) proteinurie je také považována za marker závažnosti a aktivity poškození ledvin.

Formuláře

Na základě obsahu určitých proteinů v plazmě a moči se konvenčně rozlišují následující typy proteinurie:

• selektivní;
• neselektivní.

Podle lokalizace:

• glomerulární;
• kanálkový.

Podle etiologie:

• proteinurie „přetékání“;
• funkční proteinurie:
  • ortostatický;
  • idiopatický;
  • tenzní proteinurie;
  • febrilní proteinurie.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Diagnostika proteinurie

Laboratorní diagnostika proteinurie

Při kvantitativním stanovení rychlosti vylučování bílkovin močí v rozmezí hodnot nepřesahujících 1 g/den má pyrogallol metoda oproti běžnější sulfosalicylové metodě výhody v citlivosti.

Typy proteinurie se rozlišují stanovením jednotlivých proteinových frakcí v moči pomocí biochemických a imunohistochemických metod.

Ortostatická proteinurie je potvrzena výsledky speciálního testu: moč se shromažďuje ráno před vstáváním z postele a poté po 1-2 hodinách ve svislé poloze (nejlépe po chůzi s hyperlordózou). Zvýšení vylučování bílkovin močí pouze ve druhé porci potvrzuje ortostatickou proteinurii.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Diferenciální diagnostika

Vylučování bílkovin močí dosahuje významných hodnot (více než 3 g/den) u chronické a méně často akutní glomerulonefritidy, glomerulonefritidy u systémových onemocnění (systémový lupus erythematodes, Henoch-Schönleinova purpura), poškození ledvin u subakutní infekční endokarditidy a paraproteinemie (mnohočetný myelom, smíšená kryoglobulinemie), trombózy renálních žil a také u diabetické nefropatie.

Středně těžká, včetně „stopové“ (méně než 1 g/den) proteinurie se vyskytuje nejen u pacientů s chronickou glomerulonefritidou, Brightovou chorobou nebo v kontextu systémových onemocnění, ale také u vaskulárních nefropatií, včetně poškození ledvin při esenciální arteriální hypertenzi, nodulární polyarteritidě a aterosklerotické stenóze ledvinových tepen (ischemické onemocnění ledvin).

Důležité jsou změny v močovém sedimentu a renálních funkcích doprovázející proteinurii. U většiny chronických nefropatií je proteinurie obvykle kombinována s erytrocyturií. Izolovaná proteinurie, často nefrotická, je charakteristická pro trombózu renálních žil a zejména pro renální amyloidózu. Zachování významného vylučování bílkovin močí s přetrvávajícím nebo rychle se zhoršujícím zhoršováním renálních funkcí je charakteristické pro renální amyloidózu, stejně jako pro diabetickou nefropatii.

Přítomnost mikroalbuminurie u pacientů s diabetes mellitus 1. a 2. typu s esenciální arteriální hypertenzí spolehlivě indikuje rozvoj poškození ledvin.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Léčba proteinurie

Léčba proteinurie je založena na závažnosti nefroprotektivního účinku většiny léků (ACE inhibitory, blokátory receptorů pro angiotenzin II, statiny, blokátory kalciových kanálů), který je dán jejich antiproteinurickým účinkem.

Vliv na proteinurickou remodelaci tubulointersticia je jedním z nejúčinnějších způsobů, jak zpomalit progresi chronického selhání ledvin („nefroprotektivní strategie“).

Předpověď

Dynamika vylučování bílkovin močí je důležitá při předepisování patogenetické terapie. Relativně rychlý pokles proteinurie je považován za příznivý prognostický znak.

Včasná diagnóza a léčba proteinurie nám ve většině případů umožňuje předcházet nebo alespoň zpomalit rychlost progrese většiny chronických nefropatií.

Mikroalbuminurie je považována za marker generalizované endoteliální dysfunkce, která naznačuje významné zhoršení nejen renální prognózy, ale také zvýšené riziko kardiovaskulárních komplikací, a to i u jedinců, kteří netrpí poruchami metabolismu sacharidů (viz „ Klinické vyšetření moči “).

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]