Hyperbilirubinemie

Klinický stav způsobený zvýšením hladiny žlučového barviva bilirubinu v krvi je definován jako hyperbilirubinémie, která je obvykle příznakem základního onemocnění nebo patologie.

V MKN-10 má hyperbilirubinémie u dospělých kód E80.7 - nespecifikovaná porucha metabolismu bilirubinu (v sekci Metabolické poruchy); u kojenců - v sekci Některé stavy vznikající v perinatálním období (kód P59.0 - novorozenecká žloutenka). A hyperbilirubinémie bez zmínky o žloutence je klasifikována jako odchylka od normy zjištěná během krevního testu (kód R17.9).

Epidemiologie

Podle některých klinických studií se prevalence synonymní hyperbilirubinémie žloutenky odhaduje na přibližně 4–12 % běžné populace.

Ve 46 % případů je spojena s virovou hepatitidou; ve 30 % případů s alkoholickým onemocněním jater; ve 2 % případů s hemolytickou anémií a ve 2 % případů s Gilbertovým syndromem.

Zvýšené hladiny bilirubinu v krvi způsobené virovou hepatitidou se obvykle pozorují u mladých pacientů a u starších osob u cirhózy a rakoviny jater.

V prvních dnech života se určitý stupeň hyperbilirubinémie vyvine u přibližně 60–80 % všech zdravých novorozenců narozených v termínu a ve dvou třetinách případů – z fyziologických důvodů.

A téměř 10 % kojených dětí trpí přetrvávající žloutenkou (Lucy-Driscollův syndrom) během prvních několika týdnů po narození.

Příčiny hyperbilirubinémie

Během přirozeného metabolického rozkladu „expirovaných“ červených krvinek – fyziologické hemolýzy – se ničí i kyslík přenášející krevní barvivo hemoglobin, složené z bílkovin a hemu (nebílkovinné složky obsahující železo). Při rozkladu hemu se nejprve tvoří žlučové barvivo biliverdin a poté se za pomoci enzymů z makrofágů mononukleárního fagocytárního systému v játrech tvoří bilirubin. Ten se dostává do žluči a s ní do střeva; nevýznamná část se dostává do krve, kde jeho obsah normálně nepřesahuje 1–1,2 mg/dl (17 μmol/litr).

Ale u některých onemocnění a patologií může být tento ukazatel abnormálně vysoký. To znamená, že zvýšená hladina bilirubinu v krvi není onemocněním, ale příznakem patologického procesu - porušení metabolismu bilirubinu.

Jeho příčiny se obvykle dělí na extrahepatální a intrahepatální. Mezi intrahepatální příčiny patří:

• virová (A, B, C, D, E, HSV), alkoholická, autoimunitní, léková hepatitida;
• intrahepatální cholestáza - stagnace žluči;
• alkoholické onemocnění jater;
• dystrofické změny v játrech a jejich dysfunkce, zejména při ztučnění jater, stejně jako jaterní cirhóza a nádory;
• sarkoidóza a amyloidóza jater.

Odborníci připisují extrahepatálním příčinám hyperbilirubinemie následující:

• zánět žlučovodů, vedoucí k jejich stenóze;
• cholelitiáza – onemocnění žlučových kamenů;
• kameny v žlučovodu (choledochus);
• extrahepatální žlučová stáze, ke které dochází v důsledku cysty společného žlučovodu nebo slinivky břišní, stejně jako v důsledku dysfunkce svěračů žlučových cest;
• akutní a chronický zánět slinivky břišní – pankreatitida;
• maligní novotvary žlučníku, žlučovodů nebo slinivky břišní;
• hemolytická anémie (spojená se zvýšeným ničením červených krvinek);
• hemolytická anémie vyvolaná léky.

Hyperbilirubinemie během těhotenství, z níž se dvě třetiny vyskytují ve třetím trimestru, může být důsledkem jak přítomnosti kamenů ve žlučníku a pomalého odtoku žluči - intrahepatální cholestáza těhotenství, tak i zrychlené hemolýzy červených krvinek u HELLP syndromu - komplikace preeklampsie.

Přečtěte si také:

• Příčiny zvýšeného bilirubinu v krvi
• Příčiny žloutenky

Rizikové faktory

Riziko poruch metabolismu bilirubinu se zvýšením jeho hladiny v systémovém krevním oběhu se zvyšuje:

• zánětlivé procesy v játrech parazitární etiologie (v případě infekce kočičí motolicí, echinokokem, fasciolou, leishmanií, schistosomami atd.);
• zneužívání alkoholu;
• maligní nádory žlučníku nebo jater, stejně jako leukémie;
• hereditární hemolytická anémie, autoimunitní hemolytická anémie a srpkovitá anémie;
• porušení acidobazické rovnováhy v těle - metabolická acidóza;
• snížení hladiny albuminu syntetizovaného játry v krvi – hypoalbuminémie;
• hemolytická transfuzní reakce;
• sepse;
• syndrom odmítnutí transplantace jater.

U dětí mohou být tyto faktory: vrozená hepatitida B; vrozená jaterní fibróza; Caroliho syndrom nebo onemocnění (vrozené zvětšení lumen intrahepatálních žlučovodů); metabolická onemocnění; neúčinná erytropoéza a hyperplasticita kostní dřeně (například u myelodysplastického syndromu).

Patogeneze

Vznik hyperbilirubinémie je založen na poruše metabolismu bilirubinu a patogeneze tohoto klinického stavu je způsobena buď neschopností správně transformovat produkt rozpadu červených krvinek, nebo problémy s jeho odstraňováním z těla (v důsledku obstrukce žlučovodů nebo poškození jaterních buněk), nebo zrychleným ničením červených krvinek (zvýšená hemolýza).

Celkový bilirubin v krvi je reprezentován nepřímým (volným, nevázaným nebo nekonjugovaným) a přímým (vázaným nebo konjugovaným) bilirubinem. A v závislosti na tom, který z nich je v krvi abnormálně vysoký, existují různé typy tohoto klinického stavu:

• nepřímá hyperbilirubinémie nebo nekonjugovaná hyperbilirubinémie (s obsahem volného bilirubinu více než 85 %);
• přímá hyperbilirubinémie nebo konjugovaná hyperbilirubinémie.

Co je to konjugace bilirubinu? Dospělý člověk produkuje v průměru 4 mg bilirubinu na kilogram tělesné hmotnosti. V jaterních buňkách dochází působením enzymu UDP-glukuronyltransferázy (uridindifosfát glukuronosyltransferázy neboli UDPGT) k vazbě neboli konjugaci (z latinského conjugatio - spojení) ve fyziologických tekutinách nerozpustného, ale v tucích rozpustného volného neboli nepřímého bilirubinu s kyselinou glukuronovou (beta-D-glukuronovou). Tento proces je známý jako glukuronidace neboli glukuronová konjugace, kterou neprochází pouze bilirubin: spojením s touto kyselinou (která tvoří rozpustné glukuronidy) se z těla vylučují škodlivé látky exogenního a endogenního původu, stejně jako metabolity léků.

Bilirubin se tak z volného stavu mění na vázaný: konjugovaná forma bilirubinu - přímý bilirubin v krvi (bilirubin diglukuronid) je rozpustný ve vodě a pro organismus méně toxický. Pomocí proteinu MRP2 (mnohočetná léková rezistence) je transportován přes plazmatické membrány hepatocytů a vstupuje do žlučových kapilár. Odtud se spolu se žlučí konjugovaný bilirubin vylučuje do tenkého střeva, kde se nevýznamná část reabsorbuje a vrací zpět do jater, a většina je filtrována ledvinami a vylučována z těla močí. Část nekonjugovaného bilirubinu se žlučí vstupuje do střeva, kde se působením enzymů střevní mikrobioty transformuje na stercobilin (který se vylučuje stolicí) a urobilin, který se vylučuje močí.

Patogeneze nekonjugované hyperbilirubinemie u Gilbertova a Crigler-Najjarova syndromu je spojena právě s porušením konjugace bilirubinu v důsledku deficitu enzymu UDFGT.

Při hepatitidě, zánětu jater různého původu, intrahepatální a extrahepatální stázi žluči, zúžení společného žlučovodu nebo žlučovodů vznikají problémy s odstraňováním konjugovaného bilirubinu, což vede ke konjugované (přímé) hyperbilirubinemii. Kromě toho se u těchto patologií aktivuje lysozomální enzym beta-glukuronidáza, což vede k dekonjugaci bilirubinových glukuronidů a zvýšení hladiny volného bilirubinu v krvi.

Patofyziologický mechanismus zvýšených hladin bilirubinu v krvi u Dubin-Johnsonova a Rotorova syndromu je také vysvětlen snížením schopnosti těla vylučovat bilirubin a intermitentní nebo chronická hyperbilirubinémie u pacientů s těmito abnormalitami je konjugovaná. A všechny tyto syndromy jsou dědičné nebo vrozené hyperbilirubinémie.

U všech syndromů s geneticky podmíněným deficitem jaterního enzymu UDFGT a mutacemi v genech transportních proteinů se vyvíjí chronická hyperbilirubinémie.

Nekonjugovaná nehemolytická hyperbilirubinémie u stejných syndromů je definována jako funkční hyperbilirubinémie nebo benigní hyperbilirubinémie. Zvýšení hladiny bilirubinu v krvi je doprovázeno mírným zvýšením hladiny transamináz a alkalické fosfatázy s chronickou nebo přechodnou žloutenkou bez strukturálních změn jater a dysfunkce, stejně jako bez stáze žluči a zvýšeného rozpadu erytrocytů.

Hemolytická hyperbilirubinemie označuje nepřímou hyperbilirubinemii se zvýšenou tvorbou bilirubinu během zrychleného nebo zvýšeného rozpadu erytrocytů (včetně nedostatečné syntézy výše zmíněných erytrocytárních enzymů - G6PD a pyruvátkinázy). Stejně jako v případech hemolytické anémie se játra jednoduše nedokážou vyrovnat s glukuronovou konjugací a transformací velkého množství bilirubinu, což vede ke zvýšení hladiny nekonjugovaného bilirubinu.

Symptomy hyperbilirubinémie

Zvýšená hladina bilirubinu v krvi (více než 2 mg/dl nebo 34 μmol/litr) se projevuje žloutenkou, jejímiž prvními příznaky jsou ikterus (zežloutnutí) kůže, sliznic a bělma očí (v důsledku ukládání nekonjugovaného bilirubinu), dále tmavá moč, zbarvená stolice a svědění kůže. Všechny podrobnosti v publikaci - Příznaky žloutenky

Nekonjugovaná hyperbilirubinémie se projevuje jako suprahepatální (hemolytická) žloutenka, zatímco konjugovaná hyperbilirubinémie je charakterizována jak jaterní (parenchymatózní) žloutenkou s poruchou funkce jater, tak subhepatální (mechanickou) žloutenkou s přítomností tuku ve stolici (steatorea), bolestmi břicha, nevolností, zvracením a úbytkem hmotnosti.

Stupně hyperbilirubinémie jsou určeny maximální hladinou celkového bilirubinu v krevním séru:

• v první fázi se hladina celkového bilirubinu pohybuje v rozmezí 12-15 mg/dl;
• u druhého stupně – 15–20 mg/dl;
• u třetího stupně – 20–30 mg/dl;
• u čtvrtého stupně je hladina celkového bilirubinu v séru ˃ 30 mg/dl.

Klinický obraz žloutenky se zežloutnutím očního bělma je nejlepší vyhodnotit, když je hladina bilirubinu v séru >2,5-3 mg/dl.

Komplikace a důsledky

Někteří pacienti se žloutenkou nepociťují žádné dlouhodobé následky a zcela se uzdraví; u jiných může být hyperbilirubinémie a výskyt žloutenky prvním příznakem život ohrožujícího stavu.

Typ komplikace a závažnost následků se liší v závislosti na základní příčině zvýšené hladiny bilirubinu v krvi, která způsobila žloutenku.

Mezi možné komplikace u dospělých patří: anémie, chronická hepatitida, elektrolytová nerovnováha, krvácení, dysfunkce jater a selhání ledvin.

Mezi možné komplikace hyperbilirubinémie během těhotenství odborníci uvádějí předčasný porod; nedostatek vitaminu K s rizikem silného krvácení během porodu v důsledku snížené srážlivosti krve; fetální tíseň; vniknutí mekonia do plodové vody; dýchací potíže u novorozence.

U novorozenců je nejzávažnější komplikací zhoršená funkce mozku. Faktem je, že nekonjugovaný bilirubin je neurotoxický a když jeho hladina v systémovém krevním oběhu výrazně vzroste (˃ 20-25 mg/dl), proniká hematoencefalickou bariérou do mozku a usazuje se v jeho bazálních a subkortikálních jádrech, což způsobuje poškození centrálního nervového systému. U novorozenců se tato komplikace nazývá jaderná žloutenka a většina přeživších trpí mozkovou obrnou a také poruchou sluchu a zraku.

Diagnostika hyperbilirubinémie

Diagnóza hyperbilirubinémie zahrnuje anamnézu (včetně rodinné anamnézy) a fyzikální vyšetření, stejně jako laboratorní testy: krevní testy (celkové, hladiny hemoglobinu a albuminu, celkový bilirubin v krvi); krevní testy jaterních funkcí (stanovení aktivity hlavních jaterních enzymů), alkalická fosfatáza, UDP-glukuronyltransferáza (UDP-glukuronyltransferáza), antigeny viru hepatitidy, alfa-1 antitrypsin, Coombsův antiglobulinový test.

Používá se instrumentální diagnostika: rentgen jater a žlučovodů, cholescintigrafie, ultrazvuková cholecystografie, radioizotopová hepatobiliární scintigrafie, ultrazvuk (CT nebo MRI) břišní dutiny.

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika hyperbilirubinemie by měla zahrnovat vrozené a získané poruchy metabolismu bilirubinu, její intrahepatální a extrahepatální příčiny, hemoglobinurii a další hemoglobinopatie, polékovou žloutenku atd.

Pro více informací viz – Diagnóza žloutenky

Léčba hyperbilirubinémie

U dospělých samotná hyperbilirubinemie nevyžaduje léčbu a její projev ve formě žloutenky je léčen. A léčba žloutenky do značné míry závisí na základní příčině.

Při virové hepatitidě se používají antivirové a imunomodulační léky (Pegintron, Ribavirin atd.), Ademetionin nebo Heptral; při ztučnění jater -Hepa-Merz; při parazitární invazi jater - antihelmintika ( Mebendazol atd.); při biliární cirhóze jater - Hepalex, Essentiale Forte N, Silymarin atd.

V případě stagnace žluči se cholestáza léčí předepisováním choleretik.

Fenobarbital lze použít ke snížení hladiny nepřímého bilirubinu v krvi dětí (dvakrát denně po dobu jednoho týdne, 1,5-2,0 mg/kg). Kromě svého hlavního účinku (antikonvulzivní, sedativní a hypnotický) může tento lék stimulovat mikrozomální enzymatický systém jater, indukovat jaterní enzymy a urychlovat glukuronovou konjugaci bilirubinu.

Také u novorozenecké žloutenky ne delší než pět dní (s celkovou denní dávkou 10 mg/kg) lze použít Zixorin, hepatoprotektivní látku, která aktivuje glukuronovou konjugaci v játrech. Mezi jeho nežádoucí účinky patří nevolnost.

V závažných případech se imunoglobulin podává intravenózně, provádí se plazmaferéza a/nebo výměnná krevní transfuze.

Fototerapie hyperbilirubinemie je fyzioterapeutická léčba novorozenecké žloutenky s využitím modrého světla o vlnové délce 450–470 nm. Při ozáření kůže nekonjugovaný bilirubin v podkoží absorbuje světelné vlny, což vede k jeho fotooxidaci za vzniku ve vodě rozpustného izomeru, který se dostává do krevního oběhu a vylučuje se žlučí a močí.

V případě anémie způsobené hemolýzou červených krvinek může být nutná krevní transfuze. Může být nutná i chirurgická léčba k odstranění kamenů ve žlučovodech, k jejich rozšíření, k odstranění cysty společného žlučovodu nebo slinivky břišní, stejně jako nádorů, které brání odtoku žluči.

Také doporučená dieta pro vysoký bilirubin

Prevence

Je možné zabránit hyperbilirubinémii a žloutence u dospělých? Očkování může pomoci předcházet hepatitidě A a B. Aby se zabránilo tvorbě žlučových kamenů ve žlučníku, je nutné normalizovat hladinu cholesterolu v krvi a zhubnout, vyhýbat se tučným a smaženým jídlům a více cvičit. Pokud nebudete zneužívat alkohol, nebude vám hrozit alkoholická hepatitida ani alkoholické onemocnění jater.

Kromě toho by léky měly být užívány pouze na předpis lékaře a podle pokynů lékaře, aby se zabránilo možnému poškození jater.

Dodržováním hygienických pravidel je snazší vyhnout se parazitární invazi, která postihuje játra.

A aby se zabránilo hyperbilirubinémii a žloutence u novorozenců s negativním Rh faktorem, matka v určitých termínech podstupuje Rh izoimunizaci se zavedením anti-Rhesus imunoglobulinu.

Předpověď

Prognóza pacientů s hyperbilirubinemií a žloutenkou závisí na základní příčině zvýšené hladiny bilirubinu v krvi: pokud lze příčinu odstranit, je prognóza příznivá. Závažnost stavu, rozvoj komplikací a přítomnost dalších onemocnění však mohou hrát rozhodující roli při určování individuální prognózy.

Prognóza syndromu kojení (Lucy-Driscollův syndrom) je příznivá, protože žloutenka sama odezní do 2,5–3 měsíců věku dítěte.

U novorozenecké fyziologické žloutenky se miminka také zotavují, i když asi 10 % kojenců má přetrvávající vysoké hladiny bilirubinu, což může vést k závažným komplikacím.